近日，藥學院楊鵬教授、肖易倍教授與北京協和醫學院鄧洪斌教授合作，在藥物化學領域頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF：8.039）發表封麵文章：Novel small-molecule PD-L1 inhibitor induces PD-L1 internalization and optimizes the immune microenvironment。藥學院博士後孫程亮、博士生程瑤及協和北京協和醫學院博士生殷明曉為本論文的共同第一作者，楊鵬教授、肖易倍教授和鄧洪斌教授為本文的共同通訊作者。彩神為本文第一通訊單位。

PD-L1蛋白在腫瘤細胞表麵廣泛分布，表達上調的PD-L1與T細胞表麵的PD-1結合將抑製T細胞的增殖與激活，腫瘤細胞將實現“免疫逃逸”。本研究報道了一類鄰苯二甲酰亞胺類化合物，並進行了係統的構效關係研究。優選化合物S4-1蛋白水平IC50值為6.1 nM，顯著抑製PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用。藥效學評估過程中，S4-1通過降低PD-1/PD-L1相互作用，在細胞和動物水平恢複T細胞的活化，增強免疫細胞的抗腫瘤活性。

示意圖：S4-1阻斷PD-1/PD-L1相互作用，誘導PD-L1蛋白內吞降解

研究數據顯示，S4-1可以誘導PD-L1內化到細胞質中，在內質網中富集，這可能導致隨後的內質網相關降解，進一步降低PD-1/PD-L1相互作用。在結腸直腸癌模型中，S4-1抑瘤作用強，抑製率達到88.8%，25 mg/kg治療組中部分模型鼠的腫瘤被完全清除。免疫微環境結果顯示，S4-1誘導巨噬細胞的M1表型極化，預示其可能通過T細胞之外的其他免疫途徑，增加抗腫瘤療效。毒理及藥代動力學研究驗證S4-1安全性良好和代謝穩定。該化合物目前已獲得專利授權（CN 112979532 B），為腫瘤治療提供了全新候選藥物分子。

該研究工作獲得國家自然科學基金麵上項目（82073701、31900687和81973366）、江蘇省自然科學基金（BK2019040713）、天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室自主課題（SKLNMZZ202209）和學校雙一流新藥研發專項（CPU2022PZQ07）的資助。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01801

（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：黃欣、鄭詩翌）