近日，我校基礎醫學與臨床藥學學院趙靈之、彭娟娟團隊在美國科學促進會（AAAS）出版的期刊Science Advances（影響因子12.804）發表最新研究成果——MTH1 Inhibitor Amplifies the Lethality of Reactive Oxygen Species to Tumor in Photodynamic Therapy。第一通訊單位為彩神，我校趙靈之研究員與博士研究生李君耀為本文共同第一作者，趙靈之研究員、彭娟娟研究員與新加坡南洋理工大學趙彥利教授為共同通訊作者。
該研究將MTH1的小分子抑製劑TH588作為化療藥物，與光敏劑Ce6共同負載於納米載體中，實施化療與光動力學療法（PDT）的聯合治療。通過兩者的協同作用，在乏氧的實體瘤中獲得了更佳的治療效果。
PDT是一種臨床癌症療法。該療法利用特定波長的光激發位於腫瘤部位的光敏劑，將低反應活性的氧氣轉化為高活性的單線態氧，產生的活性氧（ROS）可對細胞內的生物分子造成氧化損傷，從而將癌細胞殺死。PDT可以利用光照精確調控治療區域，因此可以針對病灶進行高選擇性的治療。由於腫瘤的代謝旺盛，血供不足等原因，導致腫瘤組織具有乏氧微環境。作為一種依賴氧氣進行治療的手段，這一天然缺陷限製了PDT的療效。ROS對癌細胞造成損傷的機製之一是氧化dNTP池中的核苷酸，被氧化的核苷酸會“滲透”進DNA中，引起DNA錯配，繼而誘發凋亡。焦磷酸酶MutT homolog 1（MTH1）可以水解並清除癌細胞中的氧化核苷酸，避免其參與DNA合成，從而對抗ROS導致的凋亡。MTH1是癌細胞抵抗氧化損傷的關鍵蛋白，而在正常細胞中為非必需蛋白，因此可以作為癌症治療的靶點。此前曾有報道利用MTH1的一係列小分子抑製劑作為化療藥物。
針對乏氧微環境限製PDT療效的問題，傳統的解決方法是設計氧氣載體隨光敏劑一同遞送入腫瘤，以提供額外的“彈藥”，然而治療中產生的過量單線態氧可能會對瘤周組織造成傷害。要在不產生額外ROS的前提下改善PDT對乏氧腫瘤的療效，也可另辟蹊徑，設法提高ROS對腫瘤的殺傷效率。作為MTH1的抑製劑，TH588可以作為PDT的增敏劑，癌細胞經TH588敏化後，產生的ROS可以氧化dNTP池中的鳥嘌呤核苷酸，生成的8-氧鳥嘌呤核苷酸能夠引發DNA錯配，進而誘導癌細胞凋亡。細胞實驗結果表明，二者的聯合治療在各種不同的癌細胞株都體現出協同效應，其凋亡率相比單純的化療或PDT都有顯著提高。在實施聯合治療處理後，癌細胞的核DNA與線粒體DNA中都可以檢測到明顯的錯配。凋亡與抗凋亡蛋白的表達結果驗證了其通過p53介導的凋亡通路導致細胞凋亡的機理。動物實驗的結果證實，聯合治療可以更有效地利用乏氧的實體腫瘤內有限的氧氣，明顯改善PDT的療效。
MTH1抑製劑與PDT的腫瘤聯合治療並非將不同的治療方法進行簡單堆砌，而是將兩者的優勢進行有機的結合。TH588抑製了癌細胞對ROS的防禦能力，而PDT中產生的大量ROS可以更高效地誘發凋亡，從而發揮了協同效應，即便在乏氧的腫瘤微環境中也能獲得更佳的療效。這一研究成果改善了光動力學療法的療效，為設計癌症聯合治療提供了新的思路。
該研究獲得了國家自然科學基金青年項目（81702998、81701766）以及新加坡國家研究基金會基金（NRF-NRFI2018-03）新加坡科技研究局AME IRG基金（A1883c0005）等的資助。
原文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/10/eaaz0575
（供稿單位：基礎醫學與臨床藥學學院，撰寫人：趙靈之）
