近日，權威期刊Neuron在線發表了我校藥學院洪浩/唐蘇蘇團隊在抑鬱症發病新機製及抗抑鬱藥物新靶點發現的最新研究成果：TGR5-mediated lateral hypothalamus-dCA3-dorsolateral septum circuit regulates depressive-like behavior in male mice。我校藥學院博士研究生李須逸和碩士研究生張詩雅為論文的共同第一作者，我校藥學院洪浩教授、浙江大學醫學院附屬精神衛生中心王浩研究員和我校藥學院唐蘇蘇副教授為共同通訊作者，彩神為論文第一通訊單位。

抑鬱症是一種嚴重的精神疾病，其發病機製複雜且具有異質性，臨床常用藥物副作用較大、起效較慢。因此，研究抑鬱症發病新機製及抗抑鬱藥物新靶點具有重要意義。本研究發現，在慢性社會挫敗應激誘導的抑鬱易感小鼠中，外側下丘腦（LHA）GABA能神經元膽汁酸受體TGR5表達顯著降低，調控LHA^GABA神經元TGR5能夠影響小鼠抑鬱樣行為，並且TGR5可調節LHA^GABA神經元興奮性。進一步的研究發現，TGR5通過ERK信號通路依賴的鉀通道Kv4.2調節LHA^GABA神經元的興奮性，並通過調控LHA^GABA神經元至背側海馬CA3腦區（dCA3）CaMKIIα神經元再下行至背外側隔閡（DLS）GABA神經元的神經環路（即LHA^GABA → dCA3^CaMKIIa → DLS^GABA神經環路）介導小鼠抑鬱樣行為。本研究首次發現LHA^GABA神經元介導的神經環路在抑鬱樣行為中的作用，以及膽汁酸受體TGR5通過該神經環路調控抑鬱樣行為，更提示膽汁酸類的化合物可能具有抗抑鬱作用，為明確抑鬱症發病機製和發掘藥物治療靶點提供了研究基礎。

該研究受到科技部2030—“腦科學與類腦研究”重大項目、國家自然科學基金等資助，以及藥學院藥理平台的大力支持。

原文連接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.02.019

示意圖

（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：沈玲玲、鄭詩翌）